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Felipe III, por cédula de 31 de marzo de 1608, decretó el despoblamiento de la isla Mocha para evitar que los extranjeros se relacionaran con los indígenas lafkenches (mapudungún "Gente del mar", "Gente del oeste") que la habitaban, lo que podría facilitar su establecimiento en la costa de Chile. Sin embargo, por casi 80 años dicha orden no se ejecutó hasta que finalmente el gobernador José de Garro dispuso el despoblamiento de la isla Mocha, frente a la embocadura del río Cautín, cuyos pobladores, en su totalidad indígenas, eran acusados de socorrer a los corsarios ingleses y holandeses que en años anteriores habían merodeado la zona. José de Garro, después de convencerse la conveniencia del despueble de la isla con una información rendida en Concepción, y de haber consultado a los prelados de las órdenes religiosas y otros eclesiásticos de nota, decidió llevar a cabo el traslado de los indígenas al continente, comisionando para ejecutarla al maestre de campo don Jerónimo de Quiroga.
En marzo de 1685 se dirigió Quiroga a la isla Mocha con un cuerpo de tropas, apresó a todos los habitantes de la isla que pudo haber a mano y los condujo por tierra a Concepción. El gobernador había decidido poblar con ellos un valle que se extendía a orillas del Bío Bío, a dos leguas de la ciudad, que luego sería conocido como Valle de la Mocha por los indígenas trasladados hasta allí.
La isla destaca como un lugar de numerosos naufragios. Fue regularmente visitada por piratas de Holanda e Inglaterra. Francis Drake, quien recibió un corte en su rostro en un combate en la isla, y Oliver Van Noort son conocidos por haber usado la isla como lugar de abastecimiento. La isla actualmente alberga la Reserva Nacional Isla Mocha, una reserva natural que cubre aproximadamente el 45% de la superficie de la isla. Las aguas que rodean la isla son un popular sitio de pesca deportiva.
Las aguas de la isla se destacan como el hogar del famoso cachalote del siglo XIX, Mocha Dick, la cual sirvió de inspiración para la ballena ficticia Moby Dick en la novela de 1851 del mismo nombre, de Herman Melville.